Educatieplatform voor farmacotherapie en FTO
Niet alle borst- en eierstokkankerpatiënten reageren goed op behandeling met de relatief nieuwe PARP-remmers. Wetenschappers van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) ontdekten, samen met collega’s van onder andere het Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute in Toronto en het Nederlands Kanker Instituut in Amsterdam, hoe dit komt. Ze beschrijven hun bevindingen in het wetenschappelijke toptijdschrift Nature.
De crux zit volgens de onderzoekers bij een groep van vier eiwitten, die ze het Shieldin-complex doopten. Dit eiwitcomplex is onderdeel van een moleculaire machine die ervoor zorgt dat breuken in het DNA worden gerepareerd. Hoe die machine precies werkte, was tot nu toe onbekend.
Reparatiemechanisme geïnactiveerd
“Het zit zo”, legt LUMC-onderzoeker Sylvie Noordermeer uit, “in een gezonde cel is er continue wisselwerking tussen een snel, maar foutgevoelig mechanisme en een langzamer, maar betrouwbaarder mechanisme om breuken in ons DNA te herstellen.” Het langzame mechanisme is bij borst- en eierstokkankerpatiënten met mutaties in het BRCA1- of BRCA2-gen geïnactiveerd, waardoor DNA-breuken niet meer foutloos worden hersteld. Dit kan ervoor zorgen dat er mutaties in het DNA ontstaan, cellen ongecontroleerd gaan delen en er een tumor vormt.
Behandeling met de relatief nieuwe PARP-remmers zorgt ervoor dat er zo veel extra DNA-breuken ontstaan dat zelfs het snelle foutgevoelige mechanisme dit in zijn eentje niet meer kan herstellen, en de kankercellen doodgaan. Een deel van de patiënten raakt echter resistent tegen de behandeling met PARP-remmers. Noordermeer: “We denken dat dit komt doordat bij hen het langzame betrouwbare reparatiemechanisme wordt geheractiveerd. Daardoor worden de DNA-breuken die door de PARP-remmers zijn geïnduceerd, alsnog hersteld en overleven de tumorcellen.”
Cruciale rol Shieldin-complex
Door handig gebruik te maken van de CRISPR-Cas-techniek ontrafelden de onderzoekers precies hoe de wisselwerking tussen de twee reparatiemachines in elkaar zit. Ze ontdekten een nieuw eiwitcomplex dat hierin een cruciale rol blijkt te spelen. Het Shieldin-complex bindt namelijk aan het DNA vlak naast een breuk en hindert daarmee het betrouwbare reparatiemechanisme. Zodra dit complex niet meer goed werkt, wordt het betrouwbare reparatiemechanisme geheractiveerd. Dat dit bij kanker ook zo werkt, werd bevestigd bij proefdieren: een mutatie in het Shieldin-complex leidde inderdaad tot resistentie van BRCA1-deficiënte tumoren tegen PARP-remmers.
Geen PARP-remmers bij mutatie
“Onze resultaten zijn wetenschappelijk interessant, omdat we nu precies weten hoe de wisselwerking tussen de foutgevoelige en foutloze reparatiemachines werkt, maar kunnen ook implicaties hebben voor patiënten”, denkt LUMC-hoogleraar Humane Genetica Haico van Attikum. “We zouden patiënten met een BRCA1- of BRCA2-mutatie waarvan we weten dat ze ook een mutatie hebben in het Shieldin-complex geen PARP-remmers kunnen geven, omdat die behandeling op basis van onze huidige kennis waarschijnlijk niet zal werken. Zo bespaar je patiënten een onnodige behandeling en druk je de kosten.”