Medicijnen tegen aneurysma werken niet

De meest veelbelovende medicijnen om de groei van een aneurysma te remmen, blijken niet te werken. Dat concludeert dr. Arnoud Meijer na zijn promotieonderzoek naar de groei van aneurysmata in de buik. Meijer pleit voor een volledig nieuwe kijk op medicijnenonderzoek bij aneurysmata, en ook voor een standaardmethode om ze te kunnen monitoren.

Een aneurysma is een verwijding van de lichaamsslagader, de aorta. Mannen van boven de zestig die hebben gerookt lopen het meeste risico. “In Nederland geldt het ‘watchful waiting’ principe”, vertelt dr. Arnoud Meijer, op 19 maart gepromoveerd op zijn studie naar de groei van abdominale aneurysmata. “Het aneurysma wordt goed in de gaten gehouden. Als de aorta wijder wordt dan 5,5 cm volgt een operatie – het risico op een ruptuur is dan groot, en dat is wegens het bloedverlies levensbedreigend. Eerder wordt er niet geopereerd, omdat onder de 5,5 cm de kans op een scheurtje erg klein is, en de ingreep erg zwaar is en vervelende complicaties tot gevolg kan hebben.”

Medicijn
Ondertussen is men al meer dan twintig jaar bezig een medicijn te vinden dat de groei van een aneurysma tegengaat. Al geruime tijd ging men er daarbij vanuit dat de veroorzaker een overactief enzym is dat het bindweefsel afbreekt dat de vaatwand van de aorta vormgeeft. De zoektocht richtte zich daarom op een manier om dat enzym uit te schakelen. Dat leverde meerdere medicijnen op, met doxycycline als meest veelbelovende. Het medicijn bleek geweldig te werken in muismodellen en op geïsoleerd menselijk materiaal in het lab.

Averechts
Doxycycline is echter nog nooit op grote schaal op patiënten getest, in gerandomiseerd klinisch onderzoek. Meijer bestudeerde over een periode van achttien maanden bijna driehonderd patiënten, van wie een deel doxycycline kreeg toegediend en de rest een placebo. Meijer mat van iedereen zelf de diameter van de aorta, om meetafwijkingen zo goed als mogelijk te voorkomen. Het resultaat was schokkend.
Doxycycline bleek averechts te werken en de aneurysmagroei zelfs iets te versnellen. De gevolgen voor de patiënt waren gering, maar hoe dan ook, het experiment is voortijdig stopgezet. “Een enorme tegenvaller voor de patiënt. We hebben geen pil gevonden, maar een theorie verloren”, aldus Meijer.

Mislukt muismodel
"Het mechanisme achter de muismodellen klopt niet", concludeert Meijer. "Het is te simpel en reflecteert niet de complexiteit van de ziekte. Het enzym dat we aanpakten doet veel meer dan alleen het bindweefsel afbreken." Onderzoek naar soortgelijke medicijnen lijkt dezelfde kant op te wijzen: wel werkzaam in de muis, maar niet in de mens. “Zeer recent verscheen een studie naar de effectiviteit van doxycycline in muizen, met positieve resultaten. Het commentaar van de onderzoekers op onze studie was dat mensen te complex zijn om de werking van doxycycline te onderzoeken. Toen brak mijn klomp. Ik vind dat we juist veel kritischer naar muismodellen moeten kijken. De effectiviteit ervan is nooit systematisch onderzocht.”

Terug naar de tekentafel
“We hebben ondertussen heel veel kennis over de patiënten, maar we blijken na twintig jaar maar  weinig te weten over het aneurysma zelf. We moeten terug naar de tekentafel”, denkt Meijer, die een paradigmaverschuiving in het aneurysmaonderzoek voorziet.
Een interessant aanknopingspunt in vervolgonderzoek is suikerziekte. Diabetespatiënten hebben veel trager groeiende aneurysmata. “Het komt elke keer weer naar voren bij onderzoek. Hier is iets interessants mee aan de hand. Ik denk dat we in deze richting moeten gaan zoeken naar nieuwe medicijnen, met de focus op het ondersteunen van de beschermende rol van het immuunsysteem, in plaats van het remmen van de beschadigende effecten”, vermoedt Meijer.

COPD
Meijer deed tijdens zijn promotieonderzoek ook een andere ontdekking: aneurysmapatiënten hebben opvallend vaak de longziekte COPD. “Vaker dan je mag verwachten op grond van rookgedrag, de belangrijkste risicofactor voor beide aandoeningen. Veel van de aneurysmapatiënten hadden COPD zonder dat zij dat wisten. Daarom zou het een goed idee zijn elke aneurysmapatiënt hierop te onderzoeken. Bovendien is het interessant beide onderzoeksvelden te combineren, want er is een overlap.”

Gestandaardiseerd meten
Tijdens zijn onderzoek viel Meijer op dat de methoden om de aorta-omtrek te meten behoorlijk verschillen tussen of soms zelfs binnen ziekenhuizen. “Verbazingwekkend, want deze metingen luisteren heel nauw, en diagnoses worden hoofdzakelijk op basis hiervan gesteld. Mijn voorstel is om een richtlijn op te zetten om de omtrek op één standaardmanier te meten. Dat kan heel gemakkelijk ingevoerd worden, dus laten we dat snel doen.”