Educatieplatform voor farmacotherapie en FTO
Bij de behandeling van een bipolaire stoornis is lithium meestal de eerste keus. Een bijwerking van langdurig lithiumgebruik is echter dat patiënten nierproblemen krijgen. Om dit tegen te gaan wordt lithium vaak in combinatie met thiazide en amiloride plaspillen gegeven. Deze middelen verstoren echter soms weer de volumebalans in het lichaam. Door naar het fysiologische werkingsmechanisme van deze plaspillen te kijken, ontdekte fysioloog Theun de Groot dat het middel acetazolamide in muizen een beter alternatief is om deze nierproblemen tegen te gaan.
Lithium wordt sinds halverwege de vorige eeuw voorgeschreven aan patiënten met een bipolaire stoornis. Langdurig gebruik ervan voorkomt het optreden van depressieve of manische periodes, maar kan ook leiden tot het zogenaamde diabetes insipidussyndroom. De nieren worden hierbij ongevoelig voor het hormoon vasopressine dat de opname van water uit de voorurine regelt. Patiënten gaan hierdoor overmatig plassen en kampen met voortdurende dorst.
Verlies van waterkanalen
Het diabetes insipidussyndroom hangt samen met een verlies van waterkanalen in de nierbuisjes, wat de terugloop aan heropname van water uit de voorurine verklaart. Het middel thiazide wordt al 30 jaar gebruik om dit probleem op te lossen. Destijds was de hypothese dat thiazide alleen een natriumtransporter in de nierbuisjes remt. Remmen van deze transporter zorgt ervoor dat de volumebalans in het bloed verschuift, waardoor de nier minder water verliest. Deze medicatie kan echter ook leiden tot een tekort aan natrium en een overschot aan kalium, zuur en lithium in het bloed.
Andere route
Theun de Groot en zijn collega’s twijfelden aan de aanname dat alleen de natriumkanalen een belangrijke rol spelen in de werking van thiazide. Bij muizen die het natriumkanaal niet hebben, werkte thiazide namelijk nog steeds. De Groot: “We kwamen erachter dat thiazide ook een ander eiwit remt, namelijk het enzym carbonzuur anhydrase. Dus hebben wij bij muizen de werking van acetazolamide onderzocht, een plaspil die specifiek die carbonzuur anhydrases remt. Dit middel werkte net zo goed in het bestrijden van het diabetes insipidussyndroom, maar gaf minder negatieve effecten op de volume-, kalium- en zuurbalans. De zuurgraad en de waardes van kalium en natrium in het bloed zijn zelfs vergelijkbaar met de waardes bij muizen die helemaal geen lithium gebruikten. Het zal nu moeten blijken of acetazolamide ook bij mensen goed werkt.”
Tegenstrijdigheid
Hoewel langdurig lithiumgebruik nadelig is voor de nieren, blijkt lithium in lagere concentraties juist voordelig te zijn. Theun de Groot vond de oorzaak van dit beschermend effect van lithium op de nieren in de regulatie van het GSK3 eiwit. Dit eiwit zorgt in gecontroleerd lage concentraties voor een gezonde remming van onder andere ontstekingsreacties. Een volledige blokkering van het GSK3 eiwit leidt echter tot het diabetes insipidussyndroom. Het gebruik van lithium wat zowel beschermend is voor de nieren, als werkt tegen bipolaire stoornissen is echter niet mogelijk. Daarvoor is de beschermende lithiumhoeveelheid twee tot vijf keer te laag.